減肥神藥調(diào)查我國(guó)肥胖人群超2億，批準(zhǔn)減肥藥僅1款！安全性是研發(fā)難點(diǎn)

隨著生活水平的提高，肥胖人群的數(shù)量快速增長(zhǎng)。安信國(guó)際研報(bào)指出，我國(guó)肥胖人群從2017年的1.91億人增至2021年的2.3億人。根據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測(cè)，2030年中國(guó)肥胖人口將達(dá)3.29億人。

2023年以來(lái)，司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1類藥物的減肥功效備受關(guān)注，原本用于糖尿病治療的降糖針，被不少人視為“減肥神藥”，期待其減肥適應(yīng)證盡快在國(guó)內(nèi)獲批。與人們巨大的減肥需求形成對(duì)比的是，目前全球獲批的合規(guī)減肥藥十分有限，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的僅有一款?yuàn)W利司他，而在美國(guó)，這一數(shù)量也不到10款。

(資料圖片)

超2億肥胖人群，減重藥存在未被滿足的需求

肥胖不僅僅影響美觀，更威脅著人的健康。

有減重專家此前在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)表示，肥胖初期有代償期，即只是胖，還沒(méi)有其他疾病，但隨著時(shí)間的推移，肥胖可能引起200多種相關(guān)疾病，如高血脂、高血糖、高血壓、睡眠呼吸暫停、內(nèi)分泌紊亂，長(zhǎng)時(shí)間控制不好會(huì)影響血管健康，出現(xiàn)心腦血管疾病，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致猝死。

需要強(qiáng)調(diào)的是，肥胖并非一個(gè)主觀概念，而有專門的衡量標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用最多的是體重指數(shù)（BMI）、腰圍等指標(biāo)。《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》2006版中指出，中國(guó)人肥胖診斷的BMI界值是24≤BMI＜28為超重， BMI≥28為肥胖。

生活方式干預(yù)、吸脂手術(shù)為代表的醫(yī)美手段、減重手術(shù)等方法均是減肥的選擇之一，或者難以堅(jiān)持，或者侵入性大，或費(fèi)用高，靠吃藥打針就能減重的減肥藥始終備受人們的期待。盡管減肥是各大藥企研發(fā)活躍的領(lǐng)域，但從獲批的情況來(lái)看，目前合規(guī)減肥藥的數(shù)量并不多。從美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）披露的數(shù)據(jù)來(lái)看，目前獲批用于體重管理的藥物不到10款，包括奧利司他、芬特明-托吡酯、安非他酮-納曲酮、塞美拉肽、利拉魯肽、司美格魯肽等，獲批時(shí)間橫跨1999年到2021年。

近期在國(guó)內(nèi)大火的司美格魯肽于2021年6月獲批，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)官宣這條消息時(shí)特別強(qiáng)調(diào)，這是自2014年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥，F(xiàn)DA仍致力于推動(dòng)相關(guān)開(kāi)發(fā)或批準(zhǔn)，為肥胖或超重的成年患者提供更多安全有效的療法。

奧利司他國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)

從國(guó)內(nèi)來(lái)看，目前獲批體重管理的藥物僅有奧利司他一款。從國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)來(lái)看，目前該藥有19個(gè)國(guó)產(chǎn)藥品批文，兩個(gè)進(jìn)口藥品批文。2021年12月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》以鼓勵(lì)和推動(dòng)體重控制藥物研發(fā)，其中就提到，體重控制藥物存在未被滿足的臨床需求。

減肥藥研發(fā)難在哪里？

實(shí)際上，歷史上獲批的減肥藥遠(yuǎn)比現(xiàn)在要多，西布曲明、利莫那班、鹽酸苯丙醇胺、芬氟拉明等多款減重藥因不同程度的副反應(yīng)被強(qiáng)制退出歷史舞臺(tái)。

以食欲抑制劑西布曲明為例，早在1997年，美國(guó)雅培公司就將其推出上市，隨后在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。但是，從上市以來(lái)，西布曲明的安全性就飽受質(zhì)疑，歐盟、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)旨在研究西布曲明心血管不良事件的國(guó)際多中心臨床研究，結(jié)果顯示使用該藥可增加受試者嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)。

西布曲明類減肥藥于2000年來(lái)到中國(guó)，十年后的2010年，當(dāng)時(shí)的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布通知，組織相關(guān)專家對(duì)西布曲明在我國(guó)使用的安全性進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為使用西布曲明可能增加嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)，減肥治療的風(fēng)險(xiǎn)大于效益，決定停止西布曲明制劑和原料藥在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準(zhǔn)證明文件，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)召回銷毀。

值得一提的是，西布曲明作為藥品被禁用之后，有保健品違規(guī)加入該成分。《保健食品中可能非法添加的物質(zhì)名單（第一批）》就包含西布曲明，被認(rèn)定為是“有毒、有害的非食品原料”。

氯卡色林是2012年在美國(guó)獲批的減重處方藥，但2020年1月，F(xiàn)DA曾提醒公眾，一項(xiàng)評(píng)估安全性的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥可能會(huì)增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，雖然不能斷定氯卡色林會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但必須讓公眾意識(shí)到這種潛在風(fēng)險(xiǎn)。之后的2月，F(xiàn)DA再次發(fā)布通知，要求這類藥物從美國(guó)市場(chǎng)撤回，因?yàn)榘踩耘R床試驗(yàn)顯示癌癥的發(fā)生率增加。

在具備一定的減重效果下，如何保證減肥藥的安全性是減肥藥研發(fā)的一大重點(diǎn)，也是難點(diǎn)。

《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》目錄

上述《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》在減肥藥的安全性方面指出，超重和肥胖是慢性代謝性疾病，長(zhǎng)期的藥物干預(yù)需重點(diǎn)考察對(duì)肝、腎、心血管等系統(tǒng)的影響。 近年來(lái)相繼撤市的多種減肥藥物暴露出可導(dǎo)致成癮性、依賴性、增加心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)、增加自殺傾向和對(duì)患者身心健康的影響等，這些特征性潛在不良反應(yīng)需得到全面評(píng)估，還包括安全性藥理學(xué)及非臨床研究的關(guān)鍵毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)。

上述指導(dǎo)原則還提到，一些體重控制藥物（例如具有中樞性作用機(jī)制的藥物）有可能引起嚴(yán)重神經(jīng)精神不良事件。如果作用機(jī)制、非臨床、早期臨床或已上市藥物數(shù)據(jù)提示有神經(jīng)精神安全性問(wèn)題，則應(yīng)對(duì)精神性、神經(jīng)興奮性或認(rèn)知不良事件（例如抑郁癥和自殺傾向、激越、焦慮、失眠、精神病反應(yīng)、注意力障礙）進(jìn)行前瞻性評(píng)估。

需要注意的是，減重藥的副反應(yīng)或危害可能在使用多年后才會(huì)被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)FDA公布的信息，上述被退市的氯卡色林在獲批之初被要求進(jìn)行隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估心血管相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。最終，該試驗(yàn)耗時(shí)5年多，納入12000名患者的研究，發(fā)現(xiàn)致癌的風(fēng)險(xiǎn)。

減重藥并非萬(wàn)能神藥

即使目前上市的減肥藥，其副反應(yīng)不容忽視，安全性也在經(jīng)受著真實(shí)世界的考驗(yàn)。

以國(guó)內(nèi)唯一獲批的奧利司他為例，財(cái)通證券研報(bào)指出，奧利司他僅能抑制脂肪的吸收不能抑制碳水的吸收，因此仍需配合低碳水飲食、體重控制效果有限。

上述CDE指導(dǎo)原則也提到，目前僅有奧利司他膠囊一種藥物獲批用于肥胖或體重超重（體重指數(shù)≥24 kg/m2） 患者的治療，其減重效果有限，加之由于其作用機(jī)制（胃腸道脂肪酶抑制劑）相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)如脂肪（油）性大便，脂肪瀉等，其在臨床上的應(yīng)用受到限制。

副反應(yīng)也影響了奧利司他的市場(chǎng)銷售。華創(chuàng)證券研報(bào)指出，2022年奧利司他市場(chǎng)規(guī)模僅8.2億元。

如今的GLP-1類藥物提供了新的減重思路，但并非萬(wàn)能的“減肥神藥”。以諾和諾德司美格魯肽為例，其說(shuō)明書列出了9大類不良反應(yīng)，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等。FDA在獲批時(shí)還特別提醒，該藥的處方信息包含一個(gè)黑框警告，告知醫(yī)療專業(yè)人員和患者存在甲狀腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，該藥不能應(yīng)用于有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者。

一位內(nèi)分泌科醫(yī)生向澎湃新聞?dòng)浾咛嵝眩久栏耵旊摹⒗旊牡菺LP-1類藥物在國(guó)外獲批用于減肥，臨床研究人群來(lái)自歐美，且都是大體重，在中國(guó)肥胖人群的效果如何仍需要看臨床數(shù)據(jù)，目前不建議為了減肥自主亂用。

“其實(shí)GLP-1類藥物用于減重，更多的是用在肥胖合并有糖尿病等代謝疾病的人群中，這種減重并不是為了美，而是為了改善代謝。”上述內(nèi)分泌科醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，面對(duì)一種新藥，且是處方藥，人們需要了解它好的一面，也需要看到它不好的一面。另外，全社會(huì)對(duì)于什么是健康美，也需要有正確的引導(dǎo)，這也有利于患者的合理用藥。