2023年5月，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了一款用于預防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的疫苗，很多人稱之為「首個」獲批的RSV疫苗。
(資料圖)
然而，事實上這款疫苗其實并非首個獲批的RSV疫苗，此前也有RSV疫苗獲批，但那時候的RSV疫苗卻并沒有真正做到「預防」疾病……
【「輕微」的疾病】
呼吸道合胞病毒是一種負義單鏈RNA病毒，其10個基因共計編碼11種蛋白質[1]，其名稱來源于病毒表面一種被稱之為「F蛋白」的膜融合蛋白會導致被感染細胞與臨近的細胞融合形成「合胞體（多核細胞）」，因此叫「合胞病毒」[2]。
在病毒基因中還有兩種非結構性蛋白非常重要，「NS1」和「NS2」基因為非結構啟動子基因，NS1和NS2兩種非結構性蛋白共同抑制「細胞凋亡」和「干擾素反應」[1]。
圖源：Nature Reviews Microbiology
RSV和很多呼吸道病毒一樣，通過呼吸道分泌物傳播，并且能在物體表面存活「數小時」[3]，并通過污染手部后觸摸眼睛、鼻子或嘴巴導致感染和后續(xù)傳播。
感染后的癥狀跨度很大，很多人甚至是無癥狀感染，有癥狀感染既可能出現輕微的上呼吸道感染癥狀（如流涕、噴嚏、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等）也可能導致嚴重的下呼吸道感染（肺炎等），其中「兒童」和「老人」以及「基礎病患者」感染后具有更高的重癥風險，而且RSV是導致嬰兒急性下呼吸道感染最常見原因及1歲以下嬰兒死亡的主要原因[4]。
盡管大多數RSV感染的癥狀都比較輕微，但就是因為其能夠良好的協(xié)調「致死性」和「傳播能力」的關系，因此助長了其在全球的傳播，結果就是每年在全球大約引發(fā)6400萬病例和約16萬人死亡[5]。
其中，數據顯示美國估計每年有6萬~16萬名老年人因RSV引起的肺部感染住院，其中約有6千~1萬人死于RSV感染5；從全球來看，工業(yè)化國家（發(fā)展中國家數據缺失）每年會發(fā)生150萬例RSV相關的老年人急性呼吸道感染病例，約33.6萬人住院，1.4萬院內死亡[6]。
面對如此嚴重的疾病負擔，很多科研機構都在研發(fā)針對RSV的疫苗，甚至數十年前就開始了相關疫苗的開發(fā)。
【「失敗」的疫苗】
呼吸道合胞病毒其實在1956年就被發(fā)現了，這也給人類提供了很好的機會及早開始進行疫苗研制。
不過有意思的是，最開始RSV是分離自黑猩猩，并將其命名為「黑猩猩鼻炎病毒（chimpanzee coryza virus）」，1年后美國醫(yī)生兼病毒學家羅伯特·M·查諾克（Robert M. Chanock）在患有呼吸道疾病的人類幼崽（嬰兒）體內分離出這種病毒[7]。之后將其更名為「人正肺病毒」和「人呼吸道合胞病毒」。
呼吸道合胞病毒，圖源：PHIL CDC
病毒分離成功后，在疾病防控需求和發(fā)現自然感染所獲得的免疫反應并不能提供很好保護導致「再感染」很常見[8]的背景下，科學家們就緊鑼密鼓的啟動了RSV疫苗的研制，很快在1960年就批準了首個RSV疫苗——FI-RSV。
「FI-RSV」是一種采用經典福爾馬林滅活方式制備的RSV全病毒滅活疫苗，并采用鋁佐劑增強其免疫原性。研究發(fā)現這種疫苗耐受性良好，可以為兒童進行接種。
但很遺憾，最終的結果并不像很多滅活疫苗那樣理想，甚至可以說它完全不配稱之為「疫苗」！
感染住院的嬰兒，圖源：自費購買
這種疫苗率先批準的應用對象是嬰兒，但在疫苗開始正式使用后發(fā)現，很多嬰兒在接種疫苗后并沒有較沒打疫苗的嬰兒患病風險低，反而在冬季出現了接種過疫苗的兒童在感染RSV后出現了更嚴重的疾病！
數據顯示：接種過FI-RSV的患兒中44%患有重度或極重度肺炎，而未接種疫苗的對照組這一數據為5.6%；另一項中心的數據顯示，超過80%接種過FI-RSV的嬰兒在感染RSV后需要住院治療，而未接種FI-RSV的嬰兒需要住院的比例僅僅5%，且其中兩名兒童死亡[8-10]。
事后，研究者們認為這是一種「疫苗相關增強型呼吸系統(tǒng)疾病（VAERD）」[11]，可能的原因被歸結于遲發(fā)性超敏反應/Arthus反應、產生過量的非中和抗體、補體在肺部沉積、Th2 免疫反應失調和T細胞反應受損[8,12]。
不僅是滅活疫苗，在此后的一些采用純化F蛋白或牛痘病毒重組F蛋白疫苗也發(fā)現了類似的情況[13]。
就這樣過了幾十年，沒有任何一款RSV疫苗宣告成功。
【「成功」的創(chuàng)新】
盡管RSV滅活疫苗的慘痛教訓在一定程度上對RSV疫苗研發(fā)產生了負面影響，但對RSV疫苗的研發(fā)從未停止過。
在這個過程當中，基于活病毒（減毒、冷適應等）、cDNA（互補DNA）、病毒載體（痘病毒、腺病毒等）、蛋白亞單位（F蛋白、G蛋白——G蛋白是附著蛋白）、合成肽等技術平臺的疫苗都進行了嘗試，而后還進行了重組納米顆粒和mRNA疫苗的開發(fā)[14-16]。
呼吸道病毒疫苗示意圖，圖源：自費購買
而目前全球審批和研究進展最快的三個研發(fā)機構采用的技術分別是重組（基于免疫原性更好的融合前構象F糖蛋白）和mRNA（信使RNA，抗體靶向F糖蛋白）兩種技術，這三種RSV疫苗的三期數據分別為：
單價F糖蛋白疫苗[17]：對≥60歲老年人針對RSV相關的下呼吸道感染保護效力為82.6%（疫苗組7例，安慰劑組40例）；對嚴重肺部感染保護效力為94.1%。
雙價F糖蛋白疫苗[18,19]：將≥60歲老年人下呼吸道感染后至少出現2種及以上體征和癥狀的保護效力為66.7%，至少3種及以上體征和癥狀的保護效力為85.6%；孕婦接種后將嬰兒出生后90天內出現RSV相關的嚴重下呼吸道疾病保護效力為81.8%，出生后180天內的保護效力為69.4%。
mRNA疫苗[20]：對出現下呼吸道感染后癥狀和體征2種及以上癥狀的保護效力為83.7%。
RSV感染診療，圖源：自費購買
美國當地時間2023年5月3日，單價F糖蛋白疫苗正式獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準用于≥60歲老年人，而這也宣告了全球正式進入RSV疫苗時代，而不再只能通過價格昂貴的RSV相關抗體制品應對這種病毒侵襲了。
當然，盡管現在只批準了老年人接種這款單價F糖蛋白疫苗，但未來隨著研究推進，兒童也很快能夠通過相關疫苗獲益。
【「新疫苗」問答】
對于最新獲批的RSV疫苗，很多常見問題在此進行解答：
1.中國批準這款RSV疫苗了嗎？
答：2023年5月3日在美國獲批，中國暫未批準該疫苗使用，同時國內也有多家機構在進行RSV疫苗研制。
2.這款疫苗的適用人群是誰？
答：適用于≥60歲老年人預防RSV感染所致疾病，預計未來會隨著研究數據累計批準更多年齡組人群接種。
3.這款疫苗的效果如何？
答：針對RSV相關的下呼吸道感染保護效力為82.6%（疫苗組7例，安慰劑組40例）；對嚴重肺部感染保護效力為94.1%（疫苗組1例，安慰劑組17例）。
4.疫苗的數據為何那么好？
答：由于臨床試驗現場不同，我們無法評定哪款疫苗的效力/效果更好，但由于該疫苗采用了AS01e佐劑，因此效力較高可能和這種佐劑誘導的高免疫原性相關。
說明書截圖，截圖信息來源：FDA
5.安全性如何？
答：整體安全性良好，但在研究中也發(fā)現一例急性播散性腦脊髓炎（同時接種了流感疫苗）和一例吉蘭巴雷綜合癥，盡管未確定與疫苗關聯(lián)但也需要進行更多監(jiān)測（需要注意的是，雙價F糖蛋白疫苗也出現了2例吉蘭巴雷綜合癥的情況）。
6.不良反應有哪些？
答：非常常見（≥10%）的局部不良反應為注射部位疼痛（60.9%）；非常常見（≥10%）的全身不良反應為疲勞（33.6%）、肌痛（28.9%）、頭痛（27.2%）和關節(jié)痛（18.1%）。
7.預計定價是多少？
答：暫不清楚該疫苗定價，但根據歐盟此前的研究[21]，合理定價范圍在€16.38至€50.03之間。
如果有其他問題，歡迎在評論區(qū)留言。
參考資料：
[1]Battles, Michael B., and Jason S. McLellan. "Respiratory syncytial virus entry and how to block it." Nature Reviews Microbiology 17.4 (2019): 233-245.
[2]Jha A, Jarvis H, Fraser C, Openshaw PJ (2016). Hui DS, Rossi GA, Johnston SL (eds.). Respiratory Syncytial Virus. SARS, MERS and other Viral Lung Infections. Wellcome Trust–Funded Monographs and Book Chapters. Sheffield (UK): European Respiratory Society. ISBN 978-1-84984-070-5. PMID 28742304
[3]Drysdale, Simon B et al. “Best practice in the prevention and management of paediatric respiratory syncytial virus infection.” Therapeutic advances in infectious disease vol. 3,2 (2016): 63-71. doi:10.1177/2049936116630243
[4]Griffiths, Cameron et al. “Respiratory Syncytial Virus: Infection, Detection, and New Options for Prevention and Treatment.” Clinical microbiology reviews vol. 30,1 (2017): 277-319. doi:10.1128/CMR.00010-16
[5]“Respiratory Syncytial Virus (RSV).” National Institute of Allergy and Infectious Diseases, U.S. Department of Health and Human Services, https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/respiratory-syncytial-virus-rsv#:~:text=RSV%20infection%20is%20estimated%20to,causes%20160%2C000%20deaths%20each%20year.
[6]Shi, Ting, et al. "Global disease burden estimates of respiratory syncytial virus–associated acute respiratory infection in older adults in 2015: a systematic review and meta-analysis." The Journal of infectious diseases 222.Supplement_7 (2020): S577-S583.
[7]Chanock, R. O. B. E. R. T., and B. E. R. N. A. R. D. Roizman. "Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent (CCA). I. Isolation, properties and characterization." American journal of hygiene 66.3 (1957): 281-90.
[8]Mejias, Asuncion et al. “The journey to a respiratory syncytial virus vaccine.” Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology vol. 125,1 (2020): 36-46. doi:10.1016/j.anai.2020.03.017
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[10]Murata, Yoshihiko. “Respiratory syncytial virus vaccine development.” Clinics in laboratory medicine vol. 29,4 (2009): 725-39. doi:10.1016/j.cll.2009.07.004
[11]CHIN, JAMES, et al. "Field evaluation of a respiratory syncytial virus vaccine and a trivalent parainfluenza virus vaccine in a pediatric population." American journal of epidemiology 89.4 (1969): 449-463.
[12]Polack, Fernando P., et al. "Production of atypical measles in rhesus macaques: evidence for disease mediated by immune complex formation and eosinophils in the presence of fusion-inhibiting antibody." Nature medicine 5.6 (1999): 629-634.
[13]Bembridge, G P et al. “Recombinant vaccinia virus coexpressing the F protein of respiratory syncytial virus (RSV) and interleukin-4 (IL-4) does not inhibit the development of RSV-specific memory cytotoxic T lymphocytes, whereas priming is diminished in the presence of high levels of IL-2 or gamma interferon.” Journal of virology vol. 72,5 (1998): 4080-7. doi:10.1128/JVI.72.5.4080-4087.1998
[14]Dudas, R A, and R A Karron. “Respiratory syncytial virus vaccines.” Clinical microbiology reviews vol. 11,3 (1998): 430-9. doi:10.1128/CMR.11.3.430
[15]Mejias, Asuncion, et al. "Respiratory syncytial virus vaccines: are we making progress?." The Pediatric infectious disease journal 38.10 (2019): e266.
[16]Qiu, Xirui et al. “Development of mRNA vaccines against respiratory syncytial virus (RSV).” Cytokine & growth factor reviews vol. 68 (2022): 37-53. doi:10.1016/j.cytogfr.2022.10.001
[17]Papi, Alberto, et al. "Respiratory syncytial virus prefusion F protein vaccine in older adults." New England Journal of Medicine 388.7 (2023): 595-608.
[18]Walsh, Edward E., et al. "Efficacy and safety of a bivalent RSV prefusion F vaccine in older adults." New England Journal of Medicine (2023).
[19]Kampmann, Beate, et al. "Bivalent prefusion F vaccine in pregnancy to prevent RSV illness in infants." New England Journal of Medicine (2023).
[20]Carvalho, Thiago. "mRNA vaccine effective against RSV respiratory disease." Nature Medicine (2023).
[21]Zeevat, F et al. “Exploratory Analysis of the Economically Justifiable Price of a Hypothetical RSV Vaccine for Older Adults in the Netherlands and the United Kingdom.” The Journal of infectious diseases vol. 226,Suppl 1 (2022): S102-S109. doi:10.1093/infdis/jiab118